С XV века в среднем течении Волги прочно укрепилась власть Казанского ханства – одного из правопреемников Золотой Орды. Казанское ханство было достаточно прогрессивным государством. В делах государственного устройства и внешней политики оно наследовало, скорее, Волжскую Булгарию, чем Улус Орду. Крепостничество в ханских землях было введено лишь частично, большинство народов этой многонациональной страны было предоставлено право на национальное и религиозное самоопределение.
С конца XIV – начала XV века начинает набирать силу другое азиатское государство – Московское царство. Со временем территории Московии расширились до границ Казанского ханства. Начинается период многочисленных и кровопролитных войн между Москвой и Казанью. Казанские ханы совершают набеги на земли западного соседа, в которых активное участие принимают жители современного Мелекесского района – татары, чуваши, мордва, которые служат в ханской армии.
Постепенно перевес приобретает Москва. Царь Иван Грозный совершает несколько удачных походов на Казань, с каждым разом присоединяя к государству все больше земли. Наконец, в 1552 году Казань пала. Ханство в полном составе вошло в состав России. С этого момента начинается русская история края.