После падения власти казахов в Муроме начался период активного подъема. 50-е и 60-е годы XVI века, это период небывалого экономического развития города, возведения храмов, развития городской инфраструктуры. Но этот этап, к сожалению, продлился недолго и сменился тяжелым временем, для которого стали характерными постоянные эпидемии и разгул опричнины.
В XVII веке ситуация в Муроме продолжает ухудшаться – неурожай и, как следствие, сильный голод, Смута и в довершение череды несчастий – разграбление Мурома польско-литовскими войсками.
Но несмотря на все трудности и перипетии истории, город стоически пережил их и продолжил свое восстановление и развитие. В это время, для города большое значение приобретает торговля хлебом, солью, мехами и т.д. В Муроме начинают появляться каменные дома, первым из которых был дом Богдана Цветного. Также были построены новые церкви. Но эпидемия чумы, которая случилась в 1671, вновь разрушила городскую экономику. Богатое купечество начинает уезжать из города, но в тоже время, продолжая спонсировать возведение соборов и храмов.
К началу XVIII века в городе начинают происходить административные изменения, в 1708 году, он входит в состав Московской губернии, а в 1719 входит во Владимирскую провинцию. В 1722 году в Муроме произошло важное событие – его посетил Петр I.