Собор был построен в XIX веке, но история храма начинается еще с 1620 года, когда на территории острога был возведен первый православный храм в Кузнецком крае. Изначально церковь получила название Преображенская. В XVIII веке храму был присвоен статус собора, и он получил полное название, перешедшее впоследствии к каменному зданию, которое было отстроено каменщиком Почекуниным.
В 1791 году деревянный храм пришел в негодность и, за счет средств, собранных горожанами, началось строительство каменного собора. Заказчицей строительства являлась протоиерей Ефимия Викуловская, закладку и первый этап возведения осуществляла иркутская артель Почекунина, а заканчивалось строительство храма при участие его старосты И.С. Конюхова – автора знаменитой «Кузнецкой летописи». Этот собор был заложен 14 мая 1792 года, а строительство продолжалось до 1835 года. Темп возведения собора находился в зависимости от поступления денежных средств горожан.
В архитектурной стилистике здания присутствуют классицистические традиции и элементы позднего «сибирского барокко». Классицизм выражается в сдержанной декоративной разработке фасада, а обилие барочных главок подчеркивают барочный стиль и своеобразность собора. Это было достигнуто посредством долгого строительства храма, растянувшееся на 43 года.
Торжественное освящение храма состоялось 5 августа 1835 года.
Долгое время сорокаметровая колокольня Спасо-Преображенского собора являлась самым высоким сооружением города и всего уезда, а также считалась одним из самых высоких в Сибири. При подъезде к городу открывался прекрасный вид на великолепный храм, располагавшийся на берегу реки Томи.
В декабре 1919 года, когда проходили антиколчаковские выступления, собор сгорел, а колокола рухнули на землю. В 1926 году первый этаж храма, пострадавшего от пожара, привели в относительный порядок, после чего была возобновлена служба, длившаяся недолго. В 1929 году в здании уже закрытой церкви был размещен геологический музей.
В 1934 году храм был разорен, и его закрыли. Какое-то время в здании была размещена школа комбайнеров, а затем хлебопекарня. В послевоенные годы здание было совсем заброшенным.
С 1988 года началось активное восстановление храма. Планировалось сохранить собор в качестве памятника архитектуры истории, разместив там органный зал. Однако Советом народных депутатов было принято решение о передаче собора православным верующим.
В 1994 году вокруг собора возвели леса, после чего начали затирать стены. В 1997 году основной купол церкви и другие купола были покрыты медью. На первом этаже был положен мраморный пол. Кузнецкий металлургический комбинат изготовил кресты на главки. В 1999 году леса с храма были сняты, а отделочные работы закончены, купола покрыты позолотой. В 2004 году собор с 400-летней историей отпраздновал новое рождение.
Сейчас собор считается старейшим православным кафедральным собором Новокузнецка и является центром его благочиния.