Очень сильно город Новомосковск пострадал в период Великой Отечественной войны, несмотря на то, что в оккупации пробыл всего лишь 17 дней, с ноября по декабрь 1941 года. С приходом войны Новомосковск стал находиться на военном положении. Городская промышленность стала выпускать продукцию для фронта. Так анилинокрасочный завод (сегодня «Оргсинтез») выделил цех под №5, который начал выпуск пикриновой кислоты, которая шла на производство взрывчатых веществ. Все объекты промышленности города находились под охраной войск НКВД.
Немецкое командование рассматривало Сталиногорск (ныне Новомосковск) как важнейший промышленный объект страны, который необходимо было уничтожить. В начале сентября 1941 года все городские промышленные объекты подверглись бомбардировкам, спустя время воздушные немецкие налеты стали совершаться ежедневно. Так правительство СССР приняло решение об эвакуации всех объектов промышленности в более безопасные регионы, находящиеся на востоке страны. К концу ноября 1941 года был закончен демонтаж узлов, станков и прочего оборудования Сталиногорского химического комбината.
На территории города был сформирован партизанский отряд в количестве 50 человек, если вдруг оккупация города затянется.