Благодаря слободской застройке Сызрань стала быстро разрастаться и уже к середине XVIII в. занимала 1140 саженей в длину и 500 - в ширину, имея по периметру 7 верст 426 сажен. Во второй половине XVIII в. крепость постепенно теряет свое военное значение. С тех пор город развивается как торгово-перевалочный пункт в Правобережье Волги и быстро становится одним из крупных торговых центров Среднего Поволжья: происходит развитие посреднической торговли, формируется купечество. Параллельно в Сызрани развиваются и ремесла: шерстобитное, портняжное, овчинное, скорняжное, переплетничье и т.д.
В 1780 г. за успехи в торговле хлебом и скотом по указу Екатерины II город получает свой герб, на котором изображен черный бык в золотом поле, а спустя год, в 1781 г. Сызрань получает статус уездного города Симбирского наместничества (с 1796 г. — Симбирской губернии).
Продолжает развивается хлебная торговля, земледелие, а также кожевенное, портняжное, сапожное, деревообделочное ремесла.
В конце XVIII в. Сызрань является самым крупным из российских уездных городов – согласно всероссийской переписи населения, проведенной в 1897 г., тут проживало 32 377 жителей.