С началом Великой Отечественной войны все планы и мечты, которыми жили советские люди, были отодвинуты на годы назад. Не обошла стороной война и станицу Усть-Лабинскую. С первых дней войны в станице развернулось народное движение «Помощь фронту». В то грозное военное лето земледельцы пытались собрать за один сезон два урожая зерновых. Оставшиеся в тылу труженики колхозов, в основном старики, женщины и дети, в кратчайшие сроки осуществили уборку урожая: за десять бессонных дней и ночей был собран весь урожай. Досрочно были выполнены хлебо- и мясопоставки.
Промышленная продукция станицы была ориентирована на фронт. В частности, Госмаслозавод №3 «Красный пищевик», основные работники которого ушли на фронт, обеспечил рабочими местами стариков, женщин и детей, которые за двенадцатичасовую смену выполняли план и поставляли готовую продукцию на фронт.
Вместе с работой на полях, оставшиеся жители станицы и школьники работали в госпиталях, возводили оборонительные укрепления, занимались сбором денежных средств на строительство вооружений, собирали теплые вещи, которые отсылали на фонт.
В июле 1941 года в районе было организовано народное ополчение, задачей которого была оборона территории Северного Кавказа от вторжения неприятеля.
В августе 1942 года Усть-Лабинскую без боя заняли немецко-фашистские захватчики, которые на мотоциклах и танках вошли в станицу через железнодорожный переезд.
Уже через несколько дней фашисты чувствовали себя полноправными хозяевами станицы: грабили дома, разоряли подсобные хозяйства, книгами и мебелью топили печи, уничтожали сельхозтехнику. Оккупанты занимались переписью местного трудоспособного населения, принудительно заставляли грузить снаряды, ремонтировать дороги, рыть котлованы. За весь период оккупации района фашисты расстреляли около 370 жителей станицы и более четырех тысяч жителей района, в первую очередь евреев. Среди них был погибший в ноябре 1942 Муся Пинкензон, двенадцатилетний скрипач, в знак протеста игравший «Интернационал».
Жители Усть-Лабинского района еще осенью 1941 года, когда над Кубанью нависла угроза захвата фашистами, начали формировать партизанские отряды. Партизаны вели бои местного значения, часто действовали по поручению командования дивизий, принося немалый урон немцам, а также добывали секретные сведения, имеющие большую ценность. Партизанские отряды состояли из людей разного возраста, но все они смелые и выносливые, выполняли обязанности бойцов, разведчиков, связистов и героически громили врага. Партизанский отряд Усть-Лабинского района имени Кочубея орудовал шесть месяцев, уничтожив за это время более семидесяти фашистов; поймав с поличным полсотни предателей и изменников Родины, захватив военные трофеи и подорвав машины с боеприпасами, предотвратив уничтожение административных и хозяйственных зданий. За все время боевых действий партизанский отряд потерял трех человек.
В январе 1943 года начали наступление советские войска Южного и Северокавказского фронтов, а в феврале 1943 года немцы торопливо оставили Кубань. 4 февраля 1943 года войска Закавказского фронта освободили от оккупации станицу Усть-Лабинскую. Несмотря на то, что освобождение станицы осуществлялось ночью утром, местные жители встретили своих освободителей хлебом и солью.
За время оккупации Усть-Лабинского района, и главным образом перед отступлением, гитлеровцы разграбили, взорвали, сожгли и разрушили многие промышленные предприятия, железнодорожную станцию и десятки километров железнодорожного полотна, водопровод, главные корпуса больницы, кинотеатр, педучилище, библиотеки, дом колхозника, госбанк, более десяти школ, парк культуры.
Из числа жителей Усть-Лабинского района, призванных на фронт, не вернулось более тринадцати тысяч человек.