В 1928 г. Самара стала административным центром Средне-Волжской области, реорганизованной в 1929 г. в край. В 1935 г. (до 1991 г.) город был переименован в Куйбышев.
В ходе Второй Мировой войны в Куйбышев было эвакуировано множество предприятий из западной части России, а также их персонал с семьями. Осенью 1941 г. произошла эвакуация из Москвы в Куйбышев Правительства СССР, Верховного Совета СССР, дипломатических представительств и крупных учреждений культуры. Для Верховного Главнокомандующего был построен специальный, так называемый, «Бункер Сталина», но при этом Ставка Верховного Главнокомандования, Генштаб РККА и Государственный комитет обороны до конца войны оставались в Москве. За эти годы уровень промышленности города был повышен в 5,5 раз, а население увеличилось с 400 до 600 тыс. жителей. В городе производились боеприпасы и оружие, более 28 тыс. штурмовиков, обеспечивались поставки горючего на фронт.
После войны город Куйбышев превратился в один из крупнейших промышленных и культурных центров СССР. Интенсивно развивалась машиностроительная, металлургическая, электротехническая, кабельная, нефтеперерабатывающая и легкая промышленность. Кроме того, высокими темпами шло жилищное и дорожное строительство и развивалась социальная сфера. К 1986 г. население города составило 1,267 млн. человек.